Klinische Phase-2-Studie mit Retatrutid, einem dreifachen Hormonrezeptor-Agonisten, zur Behandlung von Fettleibigkeit

Hintergrund und Studiendesign

Retatrutide (LY3437943) ist ein neuartiges Einzelpeptid-Medikament, das aktiviertdrei Rezeptoren gleichzeitig: GIP, GLP-1 und Glucagon. Um die Wirksamkeit und Sicherheit bei Personen mit Adipositas, aber ohne Diabetes zu bewerten, wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie durchgeführt (NCT04881760). Insgesamt338 Teilnehmermit einem BMI ≥30 oder ≥27 und mindestens einer gewichtsbezogenen Komorbidität wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo oder Retatrutid (1 mg, 4 mg mit zwei Titrationsschemata, 8 mg mit zwei Titrationsschemata oder 12 mg), das ihnen 48 Wochen lang einmal wöchentlich durch subkutane Injektion verabreicht wurde. Dieprimärer Endpunktwar die prozentuale Veränderung des Körpergewichts nach 24 Wochen, wobei sekundäre Endpunkte die Gewichtsveränderung nach 48 Wochen und kategorische Gewichtsverlustschwellen (≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 %) umfassten.

Wichtigste Ergebnisse

• 24 Wochen: Die mittlere prozentuale Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert betrug

  • Placebo: −1,6 %

  • 1 mg: −7,2 %

  • 4 mg (kombiniert): −12,9 %

  • 8 mg (kombiniert): −17,3 %

  • 12 mg: −17,5 %

• 48 Wochen: Die prozentuale Veränderung des Körpergewichts betrug

  • Placebo: −2,1 %

  • 1 mg: −8,7 %

  • 4 mg (kombiniert): −17,1 %

  • 8 mg (kombiniert): −22,8 %

  • 12 mg: −24,2 %

Nach 48 Wochen war der Anteil der Teilnehmerinnen, die klinisch bedeutsame Gewichtsverlustschwellen erreichten, bemerkenswert:

• ≥5 % Gewichtsverlust: 27 % mit Placebo vs. 92–100 % in den aktiven Gruppen

• ≥10 %: 9 % mit Placebo vs. 73–93 % in den aktiven Gruppen

• ≥15 %: 2 % mit Placebo vs. 55–83 % in den aktiven Gruppen

In der 12 mg-Gruppe bis zu26 % der Teilnehmer verloren ≥30 % ihres Ausgangsgewichts, ein Ausmaß an Gewichtsverlust, das mit dem einer bariatrischen Operation vergleichbar ist.

Sicherheit
Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinaler Natur (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), in der Regel leicht bis mittelschwer und dosisabhängig. Niedrigere Anfangsdosen (2-mg-Titration) reduzierten diese Nebenwirkungen. Es wurden dosisabhängige Erhöhungen der Herzfrequenz beobachtet, die in Woche 24 ihren Höhepunkt erreichten und anschließend abnahmen. Die Abbruchraten lagen in den Verumgruppen zwischen 6 und 16 % und waren damit etwas höher als in der Placebogruppe.

Schlussfolgerungen
Bei Erwachsenen mit Adipositas ohne Diabetes führte die wöchentliche subkutane Gabe von Retatrutid über 48 Wochen zuerhebliche, dosisabhängige Reduktion des Körpergewichts(bis zu ~24 % mittlerer Verlust bei der höchsten Dosis), zusammen mit Verbesserungen der kardiometabolischen Marker. Gastrointestinale Nebenwirkungen traten häufig auf, waren aber durch Titration beherrschbar. Diese Ergebnisse der Phase 2 deuten darauf hin, dass Retatrutid einen neuen therapeutischen Maßstab für Adipositas darstellen könnte, vorbehaltlich der Bestätigung durch größere, langfristige Phase-3-Studien.